新技術(shù)找到人類蛋白質(zhì)關(guān)鍵變構(gòu)位點(diǎn)

從不同角度顯示的人類蛋白質(zhì)PSD95-PDZ3 的三維圖像。 圖片來(lái)源：安德烈·福爾/CRG

科技日?qǐng)?bào)北京4月6日電  (實(shí)習(xí)記者張佳欣)根據(jù)6日發(fā)表在《自然》網(wǎng)站上的一項(xiàng)新研究，人類蛋白質(zhì)表面的潛在治療靶點(diǎn)的數(shù)量比之前認(rèn)為的要多得多。西班牙巴塞羅那基因組調(diào)控中心(CRG)的研究人員開(kāi)發(fā)出一項(xiàng)突破性新技術(shù)，揭示了許多控制蛋白質(zhì)功能的“秘密大門(mén)”，從理論上講，這些“門(mén)”可以顯著改變癡呆癥、癌癥和傳染病等各種疾病的進(jìn)程?，F(xiàn)在，他們已經(jīng)繪制出這些被稱為“變構(gòu)位點(diǎn)”的靶點(diǎn)的第一張圖。

這種發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)的方法可能會(huì)改變藥物發(fā)現(xiàn)的“游戲規(guī)則”，從而研發(fā)更安全、更智能且更有效的藥物。它使世界各地的研究實(shí)驗(yàn)室能夠靶向任何蛋白質(zhì)，包括那些以前被認(rèn)為“無(wú)藥可及”(undruggable)的蛋白質(zhì)。

蛋白質(zhì)在所有生物體中發(fā)揮著核心作用，并執(zhí)行重要功能，如提供支撐結(jié)構(gòu)、加速反應(yīng)、充當(dāng)信使或?qū)辜膊?。它們由氨基酸組成，在三維空間中折疊成無(wú)數(shù)不同的形狀。蛋白質(zhì)的形狀對(duì)其功能至關(guān)重要，氨基酸序列中只要有一個(gè)錯(cuò)誤就會(huì)對(duì)人類健康造成潛在的毀滅性后果。

變構(gòu)是蛋白質(zhì)功能中一大未解之謎。當(dāng)分子與蛋白質(zhì)表面結(jié)合時(shí)會(huì)產(chǎn)生變構(gòu)效應(yīng)，這反過(guò)來(lái)又會(huì)導(dǎo)致該蛋白質(zhì)遠(yuǎn)處的位置發(fā)生變化，從而通過(guò)“遙控”來(lái)調(diào)節(jié)其功能。許多致病突變，包括許多癌癥驅(qū)動(dòng)因素，都是因?yàn)槠渥儤?gòu)效應(yīng)而具有病理性。

盡管變構(gòu)位點(diǎn)很關(guān)鍵，但它們卻非常難找。此次，研究人員開(kāi)發(fā)了一種名為雙深度PCA(ddPCA)的技術(shù)來(lái)應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)。他們將其描述為一種“蠻力實(shí)驗(yàn)”，就好比發(fā)現(xiàn)一輛車(chē)有問(wèn)題之后，不只是檢查局部，而是拆卸整輛車(chē)，并逐個(gè)檢查零件。通過(guò)一次性測(cè)試一萬(wàn)件零件，研究人員確定了所有真正重要的部件。

CRG系統(tǒng)生物學(xué)項(xiàng)目協(xié)調(diào)人、該研究報(bào)告的作者本·萊納教授解釋說(shuō)：“我們故意以數(shù)千種不同的方式打破事物，以建立一個(gè)事物如何運(yùn)作的完整圖景?！?/p>

該方法通過(guò)改變構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸來(lái)發(fā)揮作用，從而產(chǎn)生數(shù)千種不同版本的蛋白質(zhì)，而序列中只有一兩個(gè)差異。然后，研究人員在實(shí)驗(yàn)室的活細(xì)胞中同時(shí)測(cè)試突變蛋白質(zhì)的影響。

研究人員稱，每個(gè)細(xì)胞都是一個(gè)小工廠，會(huì)生產(chǎn)不同版本的蛋白質(zhì)。在一個(gè)試管中有數(shù)百萬(wàn)個(gè)不同的工廠，因此可以非常迅速地測(cè)試一種蛋白質(zhì)的所有不同版本的工作情況。實(shí)驗(yàn)收集的數(shù)據(jù)被輸入計(jì)算機(jī)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析，產(chǎn)生全面的地圖，精確定位蛋白質(zhì)表面的變構(gòu)位置。

該技術(shù)有望促進(jìn)蛋白質(zhì)功能和進(jìn)化的研究。如果擴(kuò)大規(guī)模，可以從氨基酸序列中精確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的特性。研究人員認(rèn)為，一旦成功，這將開(kāi)啟預(yù)測(cè)性分子生物學(xué)的新時(shí)代，使發(fā)展新藥和清潔的、以生物學(xué)為基礎(chǔ)的工業(yè)成為可能。

作者：張佳欣

責(zé)編：盧智彬

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